Un taux de glutamate élevé entrave l'action anti

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 696 (2023) Citer cet article

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Les lymphocytes T CD8 + sont essentiels au contrôle durable du VIH-1 et ont été exploités pour développer des approches thérapeutiques et préventives pour les personnes vivant avec le VIH-1 (PVVIH). L'infection par le VIH-1 induit des altérations métaboliques marquées. Cependant, il n’est pas clair si ces changements affectent la fonction anti-VIH des cellules T CD8+. Ici, nous montrons que les PVVIH présentent des taux plasmatiques de glutamate plus élevés que les témoins sains. Chez les PVVIH, les niveaux de glutamate sont en corrélation positive avec le réservoir du VIH-1 et négativement avec la fonction anti-VIH des cellules T CD8+. La modélisation métabolique unicellulaire révèle que le métabolisme du glutamate est étonnamment robuste dans les cellules CD8 + T à mémoire virtuelle (TVM). Nous avons en outre confirmé que le glutamate inhibe le fonctionnement des cellules TVM via la voie mTORC1 in vitro. Nos résultats révèlent une association entre la plasticité métabolique et le contrôle du VIH médié par les lymphocytes T CD8+, suggérant que le métabolisme du glutamate peut être exploité comme cible thérapeutique pour la réversion de la fonction des lymphocytes T CD8+ anti-VIH chez les PVVIH.

Malgré des progrès considérables dans le traitement antirétroviral (TAR) pour les personnes vivant avec le VIH-1 (PVVIH), la guérison du VIH-1 reste insaisissable. Le TAR ne peut pas éliminer le réservoir viral, ce qui entraîne une résurgence de l'infection à l'arrêt. Les approches immunologiques, telles que les inhibiteurs de points de contrôle, les vaccins thérapeutiques et les anticorps neutralisants, sont prometteuses pour guérir le VIH-11. Cependant, des lacunes subsistent dans les connaissances sur la manière dont l’infection par le VIH-1 façonne le système immunitaire de l’hôte et les réponses immunitaires qui contrôlent efficacement le virus.

Le rôle essentiel des lymphocytes T CD8+ dans le contrôle de l’infection primaire par le VIH-1 est bien établi. Cependant, jusqu'à récemment, les lymphocytes T CD8+ étaient reconnus comme essentiels au contrôle durable du VIH-1 chez les individus traités par TAR. Des preuves solides proviennent de l’observation selon laquelle la suppression des lymphocytes T CD8 + entraîne un rebond viral chez les macaques traités par ART infectés par le SIV2,3. Les lymphocytes T CD8+ exercent des fonctions anti-VIH-1 via des mécanismes à la fois cytolytiques (granzyme et perforine) et non cytolytiques (cytokines et bêta-chimiokines)4. Au cours d’une infection chronique par le VIH-1, les fonctions anti-VIH-1 des cellules T CD8+ sont altérées, appelées épuisement fonctionnel5, et sont difficiles à restaurer complètement même après un TAR6 à long terme. Cependant, l’initiation précoce du TAR7,8 ou un traitement combiné avec des anticorps anti-VIH-1 largement neutralisants au début du TAR9 préserve efficacement la fonction des lymphocytes T CD8+, ce qui coïncide avec la petite taille du réservoir du VIH-1 chez les PVVIH. À ce jour, aucune tentative réussie n’a été menée pour exploiter les lymphocytes T CD8+ pour une guérison fonctionnelle chez les PVVIH. Par exemple, le traitement avec des agents inverseurs de latence a amélioré la transcription du VIH-1 mais n’a pas réussi à réduire la taille du réservoir viral10,11. De plus, les vaccins thérapeutiques à base de lymphocytes T ont induit avec succès des réponses des lymphocytes T CD8+ spécifiques du VIH-1, mais ont montré un impact limité sur la taille du réservoir viral et le rebond viral chez les PLWH12,13. Ainsi, une meilleure compréhension des activités antivirales des cellules T CD8+ est nécessaire pour les interventions immunitaires visant à exploiter ces fonctions pour cibler le réservoir du VIH-1.

Le profilage métabolique est un déterminant important de la fonction anti-VIH-1 des lymphocytes T CD8+14. L’infection à long terme par le VIH-1 et l’utilisation prolongée du TAR provoquent souvent des maladies liées au métabolisme15 et ont un impact significatif sur le système immunitaire16,17. Une étude in vitro a comparé le profil métabolique des cellules T CD8 + chez les PVVIH sous TAR avec celui des cellules T CD8 + provenant de contrôleurs d'élite (CE) et a révélé que les premiers sont caractérisés par moins de plasticité métabolique et de fonction antivirale mais plus sensibles à l'intervention métabolique18. De plus, le statut métabolique modifié des PVVIH et la dynamique du réservoir du VIH-1 peuvent être visualisés dans les changements dans les niveaux de métabolites19,20.

Nous avons récemment identifié les cellules T à mémoire virtuelle (TVM), un sous-ensemble particulier de cellules T CD8 + caractérisées par un antigène naïf mais possédant un phénotype mémoire21,22, comme facteur déterminant immunologique de la taille du réservoir du VIH-123. Les cellules TVM peuvent détecter et inhiber les cellules répliquant le VIH-1 via la signalisation HLA/KIR23. Parmi les multiples cytokines fortement exprimées par les cellules TVM, nous avons identifié CCL5 comme une molécule effectrice essentielle dans le contrôle du réservoir du VIH-124. De plus, les cellules TVM présentent une caractéristique métabolique unique mixte effecteur-mémoire qui peut reposer sur la glycolyse et la phosphorylation oxydative . On ne sait pas clairement si des facteurs liés au métabolisme régulent la fonction anti-VIH-1 des cellules TVM chez les PVVIH.