Effets comparatifs des modulateurs CFTR sur les profils phagocytaires, métaboliques et inflammatoires des macrophages CF et non CF

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 11995 (2023) Citer cet article

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Le dysfonctionnement des macrophages a été bien décrit dans la fibrose kystique (FK) et peut contribuer à la persistance bactérienne dans les poumons. La question de savoir si le dysfonctionnement des macrophages FK est directement lié au régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) dans les macrophages ou s'il s'agit d'une conséquence indirecte de l'inflammation chronique et de la mucostase fait l'objet d'un débat en cours. Les modulateurs CFTR qui restaurent la fonction CFTR dans les cellules épithéliales améliorent les réponses inflammatoires globales des monocytes CF, mais leurs effets directs sur les macrophages sont moins bien compris. Pour combler ce manque de connaissances, nous avons mesuré la phagocytose, le métabolisme et l'expression des cytokines en réponse à un agent pathogène classique de la mucoviscidose, Pseudomonas aeruginosa, dans des macrophages dérivés de monocytes (MDM) isolés de sujets homozygotes CF F508del et de contrôles non CF. De manière inattendue, nous avons constaté que les modulateurs CFTR amélioraient la phagocytose dans les cohortes FK et non FK. Les triples modulateurs CFTR ont également inhibé la fonction mitochondriale du MDM, ce qui est cohérent avec l'activation du MDM. Contrairement aux études chez l'homme dans lesquelles les modulateurs CFTR diminuaient les taux sériques de cytokines inflammatoires, les modulateurs n'altèrent pas la sécrétion de cytokines dans notre système. Nos études suggèrent donc que les effets métaboliques induits par le modulateur pourraient favoriser la clairance bactérienne dans les macrophages dérivés de monocytes CF et non CF.

La fibrose kystique (FK) est une maladie génétique multisystémique dans laquelle les maladies respiratoires jouent un rôle important dans la morbidité et la mortalité1. Les personnes atteintes de mucoviscidose (pwCF) sont en proie à des infections pulmonaires chroniques, commençant souvent par des agents pathogènes stéréotypés Staphylococcus aureus et Haemophilus influenzae, fréquemment suivies d'une transition vers une colonisation par Pseudomonas aeruginosa (Pa), d'autres bactéries et champignons à mesure que la pwCF vieillit et que la maladie pulmonaire progresse2. Ce processus est classiquement compris comme résultant d'une cascade commençant par un manque de sécrétion de chlorure médiée par CFTR conduisant à une hyperviscosité du mucus, à une défaillance de l'escalier mucociliaire et à la formation de biofilm, tous aboutissant à un manque d'immunité stérilisante dans le poumon.

Ce modèle a été quelque peu remis en question par l'expérience réelle des personnes atteintes de CFTR qui suivent une thérapie modulatrice CFTR très efficace. Pour ceux qui possèdent au moins une copie de la mutation CFTR la plus courante, une délétion de la phénylalanine en position 508 (F508del), les modulateurs peuvent restaurer la fonction CFTR à des niveaux proches de ceux des personnes sans mutations CFTR3,4. Bien que les modulateurs puissent entraîner une amélioration considérable de la fonction pulmonaire, de la clairance pulmonaire et une diminution de la production d'expectorations et de la quantité bactérienne, la colonisation bactérienne est malheureusement restée chez la plupart des sujets et a le potentiel de favoriser la progression de la maladie pulmonaire5,6,7. Cela a mis en évidence la nécessité de comprendre s'il peut y avoir des défauts immunitaires intrinsèques dans CF8,9,10,11,12. Les macrophages servent de gardiens du système immunitaire dans les poumons et il est donc essentiel d’étudier leur réponse aux modulateurs du CFTR pour comprendre plus largement l’immunité pulmonaire contre la FK13.

Des investigations antérieures sur les monocytes sériques de pwCF ont examiné leurs profils avant et après le début d'un traitement modulateur hautement efficace, à la fois chez ceux présentant des mutations de déclenchement qui ont commencé à prendre de l'ivacaftor et chez ceux présentant des mutations F508del commençant à prendre de l'elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI). trithérapie combinée6,14,15,16,17. Ces études ont montré une diminution de la production de cytokines inflammatoires par les monocytes FK, mais elles ne peuvent pas faire la différence entre les effets directs des modulateurs sur les monocytes et les effets indirects secondaires à une amélioration de la fonction mucociliaire et à une diminution de la charge bactérienne. Il a été démontré que le correcteur CFTR de génération précédente, le lumacaftor, améliorait la phagocytose et la destruction des macrophages CF, tandis que l'ivacaftor, un potentialisateur du CFTR, diminuait la sécrétion de cytokines inflammatoires18. Une publication plus récente a montré les effets des modulateurs triples CFTR de dernière génération in vitro sur les macrophages dérivés de monocytes (MDM) isolés19. Ils ont constaté que même si l'ETI augmentait la clairance bactérienne par CF MDM, elle n'avait pas d'impact sur la sécrétion de cytokines en réponse à l'infection du complexe Burkholderia cepacia. Nous avons étudié les effets de l'ETI par rapport à l'association tézacaftor/ivacaftor (TI) d'ancienne génération sur l'absorption directe de Pa par le MDM CF et non CF, ainsi que les effets des modulateurs sur le métabolisme du MDM et la production de cytokines. Nos résultats soutiennent un modèle dans lequel l'ETI active les macrophages et améliore la clairance bactérienne, plutôt que de les déplacer vers un phénotype moins inflammatoire comme on l'observait avec les combinaisons de modulateurs antérieures.