NVS

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 11795 (2023) Citer cet article

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NVS-ZP7-4 a été identifié comme un nouveau réactif chimique ciblant la protéine d'entrée de zinc ZIP7, qui explique la poussée de zinc de l'appareil vers le cytoplasme. Étant donné que la dérégulation du zinc est liée à plusieurs maladies, dans cette étude, nous avions pour objectif d'identifier les effets antitumoraux du NVS-ZP7-4 et d'explorer les mécanismes moléculaires du NVS-ZP7-4 dans la progression du carcinome hépatocellulaire (CHC). Nous avons constaté que NVS-ZP7-4 inhibait la viabilité cellulaire, provoquait un arrêt du cycle cellulaire, induisait l'apoptose et inhibait la prolifération, la migration et l'invasion des cellules HCCLM3 et Huh7. Nous avons en outre étudié l'activation inhibée de la voie phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) / Akt impliquée dans l'effet antitumoral du NVS-ZP7-4 dans le CHC. De plus, NVS-ZP7-4 a inhibé la croissance des tumeurs HCC in vivo. La présente étude a démontré que NVS-ZP7-4 est une cible thérapeutique prometteuse pour le CHC en régulant la signalisation PI3K/AKT.

ZIP7 est une protéine d'entrée de zinc ancrée dans l'appareil ER/Golgi et représente l'afflux de zinc de l'appareil vers le cytoplasme. NVS-ZP7-4 a été identifié comme un nouveau réactif chimique ciblant ZIP7, entraînant une accumulation de zinc dans ER1,2,3,4. Il est important de noter que le zinc est connu comme co-effecteur de plus de 300 enzymes et joue un rôle essentiel dans la régulation de la fonction cellulaire. La dérégulation du zinc est associée à de multiples maladies, notamment l’immunodéficience et les tumeurs5,6. Des études récentes ont également montré une expression et une activation aberrantes et plus élevées de ZIP7 dans certaines tumeurs malignes, notamment le cancer du sein résistant au tamoxifène, le cancer de l'œsophage, le cancer du poumon, le cancer de la prostate, le cancer gastrique et le carcinome hépatocellulaire (CHC)7,8,9. Ainsi, NVS-ZP7-4 pourrait améliorer l’efficacité du traitement en bloquant ZIP7 et en arrêtant la poussée de zinc. Cependant, les études sur l’efficacité thérapeutique et les mécanismes sous-jacents du NVS-ZP7-4 dans les tumeurs sont rares.

Le CHC reste un défi de santé important dans le monde entier et il est crucial de développer des stratégies de traitement efficaces pour le CHC10,11. L'apoptose dérégulée est un moteur fondamental du développement du CHC. Par exemple, des souris avec le récepteur nucléaire TAK1 et l'ablation de la sérine/thréonine-protéine kinase 3 interagissant avec le récepteur dans les cellules hépatiques parenchymateuses ont développé une passivité vers l'apoptose, ce qui s'est avéré être une transversion essentielle vers la malignité12,13. Ainsi, cibler l’apoptose constitue une stratégie pharmacologique alternative et réalisable pour le traitement du HCC14,15,16. L'apoptose induite par le sorafénib a été identifiée dans plusieurs tumeurs et a des fonctions thérapeutiques dans le CHC17,18. Il est important de noter qu’une étude antérieure a confirmé que l’inactivation du gène ZIP7 augmentait considérablement l’apoptose cellulaire, comme dans le cas des cellules du cancer colorectal et du cancer du col de l’utérus19,20. Par conséquent, il est essentiel d’explorer l’efficacité et les mécanismes moléculaires de l’inhibiteur de ZIP7 NVS-ZP7-4 dans la croissance et la progression du CHC afin d’identifier de nouveaux traitements.

La voie de signalisation phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/AKT est génétiquement modifiée et activée dans les cancers humains, et elle participe à l’accélération du métabolisme, de la prolifération et de la survie du cancer21,22,23,24,25,26. Les chercheurs ont montré que l’activation de l’AKT est essentielle au développement du CHC dans des modèles murins27,28. Il convient de noter que le zinc a été identifié comme un deuxième messager essentiel dans la biofonction cellulaire29, et que son accumulation cytoplasmique inhibe les phosphatases, empêche la déphosphorylation des récepteurs de la tyrosine kinase29,30 et entraîne l'activation de la voie PI3K31. Sur la base de ces connaissances, l'inhibition de l'afflux de zinc vers le cytoplasme par NVS-ZP7-4 pourrait constituer une nouvelle stratégie de traitement via le ciblage de la signalisation PI3K/AKT dans le CHC.

À notre connaissance, l'efficacité du traitement et les mécanismes sous-jacents de NVS-ZP7-4 n'ont pas été explorés dans le domaine du CHC ; par conséquent, nous avions pour objectif de révéler pour la première fois les fonctions antitumorales de NVS-ZP7-4 et ses mécanismes sous-jacents dans le traitement du CHC et de proposer un nouveau traitement prometteur pour le CHC.